กระทรวงพาณิชย์เดิมเรียก "กระทรวงเศรษฐการ" ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2463 ในสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว

เมื่อแรกตั้งนั้นกระทรวงพาณิชย์ตั้งนั้นไม่มีที่ทำการกระทรวง เสนาบดีจึงมักจะใช้บ้านของตนเป็นสถานที่ทำงาน ต่อมาในสมัยรัชกาลที่ 6 โปรดเกล้าฯ ให้ กรมพระจันทบุรีนฤนาถ ดำรงตำแหน่งเป็นเสนาบดีกระทรวงพาณิชย์พระองค์แรก จึงได้มีการสร้างอาคารที่ทำการอย่างถาวร บริเวณวัง 3 แห่ง คือ วังกรมหลวงอดิศรอุดมเดช วังกรมหลวงบดินทร์ไพศาลโสภณ และวังกรมหมื่นทิวากรวงษ์ประวัติ และใช้ทำการมาเป็นเวลากว่า 70 ปี ครั้นสภาพบ้านเมืองเจริญขึ้น รัฐบาลเริ่มมีนโยบายขยับขยายหน่วยงานราชการออกไปยังชานเมืองมากขึ้น เพื่อลดปัญหาความแออัดของตัวเมืองภายในเขตเกาะรัตนโกสินทร์ คณะรัฐมนตรีได้มีมติเมื่อวันที่ 29 สิงหาคม พ.ศ. 2532 อนุมัติให้กระทรวงพาณิชย์ใช้ที่ดินราชพัสดุจำนวนเนื้อที่ 48 ไร่เศษ บริเวณตำบลบางกระสอ อำเภอเมืองนนทบุรี จังหวัดนนทบุรี สำหรับก่อสร้างอาคารที่ทำการกระทรวงพาณิชย์แห่งใหม่ ซึ่งเป็นที่ตั้งของกระทรวงจนถึงปัจจุบัน